在治疗性抗体研发的赛道上，“人源化”是绕不开的关键词。早期的鼠源性抗体虽在疾病治疗中崭露头角，却因“异种蛋白”的身份频频引发人体免疫排斥（如HAMA反应），疗效大打折扣。因此，如何保留抗体的“战斗力”（特异性与亲和力），同时消除“身份暴露”风险？是科学家们迫切想要解决的问题。

“人源化”背景

1975年，杂交瘤技术问世，鼠源性单抗成为生物医学的明星工具。然而，它们本质是“外来户”——人体免疫系统会将其识别为异种蛋白，产生抗鼠抗体（HAMA），不仅削弱疗效，还可能损伤器官。此外，鼠抗体难以激活人体补体系统和Fc受体，功能大打折扣。历经数十载技术更迭及创新，终于实现了从嵌合抗体到全人源化抗体的身份转变。

三步走的“身份转换”

• 嵌合抗体：拼接鼠抗体的“头部”（可变区）与人抗体的“身体”（恒定区），异源蛋白含量降低约30%，但HAMA反应仍未根除。

• 改型抗体（CDR移植）：只保留鼠抗体中直接接触抗原的“钥匙齿”——互补决定区（CDR），其余部分替换为人源序列，异源成分锐减至10%以下！

• 全人源化抗体：通过表位导向或噬菌体展示技术，筛选出完全由人类基因编码的抗体，彻底消除免疫原性。

核心技术

CDR移植是抗体人源化的核心技术，其成败的成败取决于两大关键：

♦ CDR的选择与优化

完全移植：6个CDR全部保留，简单但可能残留免疫原性。

部分移植：仅保留与抗原结合的核心CDR，安全性更高。

SDR转移：精细化操作，只移植决定特异性的关键残基，堪称“精准微雕”。

♦ 人源骨架（FR）的重构

模板选择：要么用统一人源模板（结构明确但可能影响亲和力），要么选同源性最高的模板（保留CDR空间构象）。

关键残基保留：某些骨架残基与CDR协同作用，需保留以维持抗体“战斗力”。

技术突破：表面重塑与表位导向

♦ 表面重塑：对鼠抗体表面进行“抛光”，使其轮廓接近人抗体，降低免疫识别。

♦ 表位导向技术：通过噬菌体展示库筛选人源化链，组合出全人源抗体，但技术难度高、成功率低。

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